Nouvelles méthodologies de synthèse pour la création de liens carbone-azote par voie nucléophile et électrophile
Author | : Gary Mathieu |
Publisher | : |
Total Pages | : 0 |
Release | : 2023 |
ISBN-10 | : OCLC:1410528421 |
ISBN-13 | : |
Rating | : 4/5 (21 Downloads) |
Book excerpt: Ce manuscrit décrit des travaux de doctorat qui ont été réalisés sur le thème de la formation de liens carbone-azote. Ceux-ci s'inscrivent dans deux projets différents : le développement d'un procédé d'amination par substitution nucléophile en chimie en flux continu, et le développement d'un nouveau réactif pour le transfert d'une hydroxylamine électrophile, ainsi que son application dans une réaction de couplage croisé. La substitution nucléophile est aujourd'hui encore l'une des transformations les plus directes pour former un lien carbone-azote. Cependant, la formation de produits secondaires polyalkylés est souvent observée, ce qui limite considérablement l'intérêt pratique de cette approche. Lors de travaux réalisés dans notre groupe de recherche sur la substitution nucléophile d'halogénures avec l'ammoniac en solution aqueuse, l'utilisation de la chimie en flux continu s'est avérée être une solution pour réduire la formation de ces sous-produits. En tirant bénéfice des précédents résultats, nous avons pu étendre ce procédé à l'utilisation de la méthylamine en solution aqueuse pour effectuer la substitution nucléophile de mésylates, pour obtenir des amines secondaires présentes dans les molécules biologiquement actives. L'emploi d'un sulfonate a permis d'augmenter la productivité du procédé et son caractère « vert », ainsi que de diminuer le temps de résidence de la réaction. La synthèse des mésylates a aussi été développée en flux continu, ce qui a permis de combiner les étapes de mésylation et d'amination dans un procédé en ligne. Finalement, ces procédés ont été appliqués à la synthèse d'un API : la Diphénylhydramine (Bénadryl). Les dérivés d'hydroxylamines sont très utilisés en synthèse organique comme réactifs d'aminations électrophiles pour former des liens carbone-azote. Leur réactivité est alors basée sur le clivage du lien azote-oxygène en présence d'un catalyseur métallique, ce qui rend impossible le transfert d'un motif d'hydroxylamine dans son intégralité. L'émergence de la chimie des iodes (III) hypervalents a permis de concevoir et synthétiser un nouveau réactif électrophile capable de transférer ce motif d'hydroxylamine sans briser le lien N-O. Ce réactif, stable et facile à préparer, peut être utilisé dans une réaction de couplage croisée catalysée par un complexe de cuivre pour préparer des N-arylhydroxylamines à partir d'acides boroniques. Cette transformation est compatible avec de nombreux groupements fonctionnels et peut aussi être utilisée pour effectuer la fonctionnalisation de molécules plus complexes. L'utilité des N- arylhydroxylamines en synthèse organique a été mise en avant au moyen d'une série de post- fonctionnalisations. Enfin, des études mécanistiques théorique et expérimentale ont permis de proposer un cycle catalytique pour cette transformation impliquant une étape d'addition oxydante de l'iode (III) hypervalent avec le cuivre.